Een toenemend aantal patiënten met onder meer niet-kleincellige longkanker (NSCLC), melanoom en blaaskanker ondergaat een behandeling met immuun checkpoint-remmers. Wereldwijd zal 20 tot 45% van de patiënten reageren op deze vorm van behandeling in mono- of combinatietherapie. Desondanks falen bestaande voorspellende bio-merkers om niet-responders nauwkeurig van de responders te onderscheiden. Bovendien vereisen ze een invasieve biopsie van het tumorweefsel. De laatste tijd zijn er meer aanwijzingen dat het verdwijnen van de tumor onder immuuntherapie wordt weerspiegeld door kwantitatieve en kwalitatieve veranderingen in specifieke immuun-cellen in het perifeer bloed.

Met dit project, willen we een bloed-test ontwikkelen die deze systemische immuunprofielen meet. Voor dit project kunnen we gebruik maken van een biobank van longitudinaal gecollecteerde bloedstalen van longkanker patiënten die met immuuntherapie zijn behandeld. Met behulp van deze stalen zullen we een transcriptoom gebaseerde methode ontwikkelen die toelaat om het immuun-profiel bij de patiënt te definiëren en te associëren met respons op immuuntherapie. Hiertoe zullen we eerst single-cell RNA-sequencing gebruiken die ons zal helpen om op een onbevooroordeelde manier de samenstelling van immuun-cellen van responders en niet-responders te catalogiseren. Gezien de complexe werklast en hoge kosten van single-cell RNA-sequenering, zullen we vervolgens de computationele deconvolutie van bulk RNA-sequenering van bloedcellen optimaliseren en evalueren om het immuun-profiel van het perifere bloed in kaart te brengen. Om de kosten van de test verder te verlagen, zullen we RNA capture sequenering, PCR gebaseerde en flow cytometrie methoden ontwikkelen die de meest voorspellende gen-modules testen. Omdat bovendien bekend is dat DNA-methylatie meer celtype-specifiek is dan RNA-expressieniveaus, zullen we bulk DNA-methylatieprofielen genereren om het immuun-cel-gehalte op een onafhankelijke manier te meten en te definiëren. In een definitieve validatie van de verschillende voorspellende modellen op prospectief verzamelde bloedstalen, zullen we de performantie van de verschillende benaderingen vergelijken. Dit onderzoeksproject zal ons dichter brengen bij een niet-invasieve teranostische test voor immuuntherapie behandelde longkanker patiënten. De resultaten zullen worden gegenereerd op longkanker patiënten behandeld met immuun-checkpoint-remmers, maar kunnen worden geëxtrapoleerd en gevalideerd bij andere volwassen kankertypes die met een bepaalde vorm van immuuntherapie worden behandeld.