De mucusbarrière van de darm vormt een essentiele verdediging tegen pathogenen, maar de regulatie van deze barrière is onvolledig begrepen. Zowel defecten in mucusproductie als in de kwaliteitscontrole op eiwitopvouwing (de unfolded protein response (UPR)) vormen risicofactoren voor inflammatoire darmziekten (IBD). Dit is weinig verbazend, daar een toename in eiwitproductie (zoals de toename in mucine glycoproteïnes bij inflammatie) doorgaans een actief UPR programma vereist om homeostase van de cel te verzekeren. Hoewel er inzichten bestaan in de rol van de breed geëxpresseerde UPR sensor IRE1α in de darm, expresseren mucus producerende goblet cellen een tweede IRE1 isovorm, IRE1β, tot wel 50 keer meer dan IRE1α. Momenteel is de rol van IRE1β in de darmmucosa niet goed begrepen, onder andere omdat ectopische expresie van IRE1β celdood veroorzaakt. Dit bemoeilijkt onderzoek naar IRE1β, en deed twijfels ontstaan over de fysiologische rol. Ik ontdekte het goblet cel chaperone AGR2 als een regulator van IRE1β, die IRE1β-gemedieerde toxiciteit kan omkeren. Het verwijderen van AGR2 of IRE1β bij muizen leidt tot gevoeligheid voor het ontwikkelen van colitis. Beide eiwitten zijn dus belangrijk voor homeostase. In dit project wil ik de biochemische eigenschappen en de in vivo relevantie van het AGR2-IRE1β complex ontdekken. Daar defecten in de UPR of mucusproductie bijdragen tot IBD en colitis, is een beter begrip van hoe beide processen elkaar beïnvloeden klinisch zeer relevant.