Project

De PHF6-TLX1 coöperativiteit en de IL7R-JAK3 signalering as als doelwit in PHF6 deficiënt T-ALL

Looptijd
01-01-2015 → 31-12-2015
Financiering
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO)
Mandaathouder
Onderzoeksdisciplines
  • Natural sciences
    • Genetics
    • Systems biology
  • Medical and health sciences
    • Molecular and cell biology
    • Molecular and cell biology
Trefwoorden
PHF6 tekort T-ALL
 
Projectomschrijving

T-cel acute lymfoblastische leukemie (T -ALL) ontstaat door ongecontroleerde proliferatie en differentiatie van precursor aangehouden T-cellen. Aangezien veel factoren die bijdragen aan de pathogenese van T-ALL nog onbekend zijn, een uitgebreide analyse van de moleculaire pathways die betrokken zijn bij deze ziekte is van cruciaal belang om volledig te begrijpen van de mechanismen van kwaadaardige T-cel transformatie en om nieuwe strategieën te ontwikkelen voor gerichte en minder toxisch behandeling van T-ALL patiënten. Ons onderzoek team geïdentificeerd PHF6 als een nieuwe tumor suppressor gen in T-ALL [1]. Inactiverende mutaties en deleties werden gevonden in PHF6 in 16% van de kinderen en 38% van de volwassen T-ALL patiënten en worden voornamelijk verrijkt binnen de TLX113 genetische subgroep van T lekbakken. Ondanks de hoge mutatie frequentie van deze tumor suppressor in T-ALL, de specifieke cellulaire functies van PHF6 en zijn rol in T-ALL formatie blijven ongrijpbaar. In dit onderzoeksproject gebruikten we een integratieve genomics benadering van de transcriptie netwerk stroomafwaarts van PHF6 in T-ALL Iymphoblasts en voorlopercellen van T-cellen te ontrafelen. Onder andere zou ik interleukine-7 receptor (lL7R), een bekende T-ALL oncogen identificeren als één van de meest robuuste PHF6 negatief gereguleerd doelen zowel -ALL T-cellen en T-cell progenitors. Bovendien is een significante associatie van PHF6 loss-of-function mutaties en JAK3 activerende mutaties werd waargenomen bij het screenen van een groot cohort van primaire T lekbakken. Gezien de specificiteit van stoffen van de IL7R-JAK-STAT-route, deze ontdekking leidt tot een uniek perspectief voor een nieuwe manier van therapeutische interventie voor PHF6 gemuteerde T lekbakken. Door serendipiteit, ik ontdekte ook dat TLX1, een belangrijke drijfveer oncogen in T-ALL, onderdrukt ook IL7R transcriptie. In eerste instantie werd dit contra-intuïtief, gezien de essentiële rol van IL7R voor overleving en groei van de leukemische cellen. Echter, samen met de nieuwe inzichten over PHF6 hierboven beschreven, kan ik nu veronderstellen dat de convergentie van PHF6 en TLX1 om IL7R expressie regulatie is een belangrijke eigenschap voor hun coöperatief vermogen in T-ALL leukemogenese. Tenslotte, in samenwerking met het team Taghon Universiteit Gent kon ook inzicht in de fysiologische effecten van verstoorde expressie PHF6 normale lymfoïde afkomst ontwikkeling krijgen en waargenomen ingrijpende effecten op zowel Tand B-celdifferentiatie. Gezien deze spannende nieuwe inzichten vooral bleek tijdens het laatste jaar van mijn IWT-subsidie, zou ik graag mijn onderzoek af te ronden over dit onderwerp met behulp van deze subsidie ​​VLK om ervoor een compleet verhaal met een hoge impact tijdschrift te onderwerpen. De specifieke doelen die ik ermee wil bereiken, zijn: 1) afronding van de lopende experimenten met betrekking tot de PHF6-IL7R as in T-ALL pathogenese en i ~ s potentiële therapeutische implicaties met behulp van zowel in vitro en in vivo modellen voor, 2) een evaluatie van de functionele "\ coöperativiteit tussen PHF6 en TLX1 in T-ALL oncogenese met betrekking tot hun impact op IL7R-JAK-STAT-signalering en 3) te schrijven van deze bevindingen in een highimpact publicatie en afronding van mijn proefschrift. Gezien het onderzoek ervaring die ik opgedaan tijdens dit proefschrift project en de uitstekende expertise van zowel de host-lab en de medewerkers die betrokken zijn bij dit project, ik ben ervan overtuigd dat de voorgestelde doelen worden bereikt binnen de periode van één jaar.