Dementie is een groeiende mondiale crisis waarvoor geen curatieve behandelingen bestaan. Dit voorstel onderzoekt de rol van de E3-ubiquitine ligase RNF216 bij neurodegeneratie, aangezien mutaties in dit gen worden gelinkt aan een uiterst zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door vroegtijdige dementie, ataxie en choreatische bewegingen. Neuropathologische studies suggereren dat RNF216-dysfunctie de eiwithomeostase verstoort en zo bijdraagt aan neurodegeneratie. Wij stellen dat RNF216 zich in de nucleus lokaliseert en daar biomoleculaire condensaatvorming en splicing reguleert. Een verstoring van deze functie kan leiden tot splicingdefecten, intranucleaire inclusies en uiteindelijk neurodegeneratie. Om dit te onderzoeken, zullen we de expressie van RNF216 in het menselijk brein uitgebreid in kaart brengen en de nucleaire lokalisatie ervan bevestigen in hersenweefsel. Daarnaast zullen we de rol van RNF216 in nucleaire biomoleculaire condensaten en splicingregulatie bestuderen. Om een oorzakelijk verband te leggen tussen RNF216-dysfunctie, splicingdefecten, intranucleaire eiwitaggregatie en neurodegeneratie, zullen we hiPSC-modellen ontwikkelen. Dit onderzoek heeft als doel fundamentele ziektemechanismen te ontrafelen en de kloof tussen zeldzame en veelvoorkomende neurodegeneratieve aandoeningen te overbruggen.