Project

Verbetering van de uitkomst van het immuunsysteem checkpoint blokkade bij longkanker door combinatie met een tumor mutanome gerichte dendritische cel vaccin

Acroniem
365c56c16
Looptijd
01-01-2017 → Lopend
Financiering
Middelen door bilaterale samenwerking (privé en stichtingen)
Onderzoeksdisciplines
  • Natural sciences
    • Genetics
    • Systems biology
  • Medical and health sciences
    • Molecular and cell biology
    • Molecular and cell biology
Trefwoorden
longkanker
 
Projectomschrijving

  Het wordt steeds duidelijker dat somatische mutaties in tumoren induceren nee-antigenen en dat deze nee-antigenen induceren antitumor immuunrespons die tumorgroei kan remmen. Maligniteiten met een hoge mutatie waarden zoals longcarcinoom hebben dus statistisch gezien een grotere kans om in het kader van immunologische aanval dan kwaadaardige tumoren met weinig mutaties. De klinische relevantie van deze immuunreacties leek klein zo weinig antitumoractiviteit Onlangs werd opgemerkt, behandeling van gevorderde longkanker patiënten met nivolumab, een remmer van een negatieve terugkoppeling op T-cellen (PD-1) bleek de dramatische " verborgen " antitumorale immuunrespons bij sommige patiënten met objectieve tumorregressie en overleving op lange termijn. Echter, veel van de behandelde patiënten genieten van weinig of geen klinisch voordeel onder PD1 blokkade, wat aangeeft dat deze patiënten niet een effectieve immuunrespons tegen de mutanome In dit project had aangevoerd, willen we PD1-blokkade te combineren met een dendritische cel (DC ) vaccin om immuniteit te induceren op geselecteerde epitopen van de longkanker 'is gemuteerd genoom. We verwachten dat de combinatie van negatieve feedback blokkade en actieve specifieke immuun stimulatie zal resulteren in een hogere respons. Daarnaast verwachten we dat farmaceutische bedrijven niet in staat zijn of niet geneigd om op cellen gebaseerde en persoonlijke klinische studies eerste uit te voeren, zullen we de technieken optimaliseren om de mutanome en transcriptoom op tumor monsters van patiënten en door het uitvoeren van exoom sequencing en RNAseq en de bioinformat1cs om de gegevens te verwerken in een tijdig. Vervolgens zal het klonen van tandem minigenen uiten deze gemuteerde residuen en flankerende aminozuren en de in vitro transcriptie van synthetische mRNA optimized.After optimalisatie, zullen tien patiënten met nieuw gediagnosticeerde stadium IIIB / IV niet-kleincellig longcarcinoom worden ingeschreven in een proof of concept interventie al klinische trial. Hoewel deze patiënten 1 lijnenstandaard systemische therapie, het tot expressie mutanome geïdentificeerd voor elke patiënt (als boven) en synthetisch mRNA coderend voor deze mogelijke neoant1gens worden geproduceerd. Op terugkeer van de ziekte zullen patiënten DC vaccins geproduceerd volgens onze interne GMPcompliant protocol bestaande uit in vitro gerijpt DC geëlektroporeerd met de synthetische RNA codeert de nee-antigenen in combinatie met nivolumab.Primary eindpunten zullen haalbaarheid, veiligheid / toxiciteit Om mogelijke werkzaamheid te beoordelen ontvangt , immunomonitoring T-cel responsen tegen nee-antigenen te beoordelen vóór en na vaccinatie een belangrijk aspect van de studie. In dit project brengen we samen thoracale oncologen met ervaring in DC therapie (Karim Vermaelen en team), expertise in T-cel immunologie en ATMP productie (Bart Vandekerckhove) en kanker genomics (Kathleen Claes, Bjorn Menten)