Geavanceerd heptocellulair carcinoom (HCC) is een lethale cancer en het lot van een meerderheid van HCC patienten. Systematische behandeling met tyrosinekinaseremmers (TKI) of, sinds eind 2020, met een combinatie van TKI en een immuun-checkpoint-inhibitor (ICI) biedt slechts een beperkt overlevingsvoordeel voor de minderheid van patiënten en heeft aanzienlijke bijwerkingen. Er is dus dringend behoefte aan nieuwe combinatietherapieën. Deubiquitinases (DUBs) zijn een uitgebreide familie van enzymen die de stabiliteit en activiteit van oncoprotëines controleren. Wij toonden reeds aan dat inhibitie van de DUB UCHL1 in vitro de TKI sorafenib bij veel lagere dosis toxisch maakt voor HCC-cellen dan bij sorafenib alleen. In dit project zullen we - via in vitro kwantitatieve screening in celllijnen of in coculturen van patienttumor- en immuuncellen - de toxische/anti-invasieve effecten van combinaties van DUB neerregulatie/inhibitie en TKI of ICI testen. Validatie van de meest krachtige combinaties zullen gebeuren in een HCC-muismodel en aangevuld worden met data over DUB-afhankelijke verandering in het ubiquitoom of in antigenpresentatie door HCC-cellen. Samen kan dit een belangrijke impact hebben door het initiëren van de ontwikkeling van nieuwe DUB-inhibitoren of het starten van van nieuwe klinische testen. Bovendien zal het gebruikte patiënt-co cultuur test model mogelijk een basis vormen voor een nieuw prognostisch hulpmiddel voor HCC in de klinische praktijk.