Erfelijke netvliesaandoeningen (IRD) zijn een belangrijke oorzaak van vroegtijdige blindheid. Ze vormen een groep van genetisch heterogene ziekten waarvoor precisiegeneeskunde mogelijk wordt. Terwijl genaugmentatie therapie beperkt is tot vrij kleine ziektegenen, zijn nieuwe antisense oligonucleotide (ASO) therapieën meestal mutatie-specifiek, waardoor in theorie honderden individuele therapieën dienen ontwikkeld te worden. Het doel van dit project is het ontwerp en de validatie van een nieuwe ASO therapie met als doelwit upstream open reading frames (uORFs) om zo de translatie van het eiwit-coderende transcript te verhogen. Deze strategie zal toegepast worden op autosomaal dominante IRDs die gekarakteriseerd worden door haploinsufficientie en waarbij verhoging van de eiwithoeveelheid therapeutisch doeltreffend is. Eerst zullen we nieuwe uORF ASOs doelwitten identificeren door de karakterisatie van IRD genen met functionele uORFs via ribosoom profilering in adulte humane donor retina. Vervolgens zullen we nieuwe uORF ASOs ontwerpen en hun therapeutische efficiëntie evalueren in wild-type cellijnen en humane retinale explanten. Uiteindelijk zullen uORF ASOs geëvalueerd worden in 2D en 3D humane retinale modellen van zowel gezonde personen als patiënten. Deze innovatieve studie is een unieke proof of concept van een nieuwe, mutatie-onafhankelijke ASO therapie met een potentieel brede toepasbaarheid voor zowel erfelijke blindheid als andere genetische ziekten.