Inflammatie is de initiële respons van het immuunsysteem op binnendringende microben of op weefselschade Deze inflammatoire reacties trachten de bron van infectie of schade te verwijderen en het genezingsproces te initiëren Ongecontroleerde inflammatie kan echter zelfvernietigend zijn en is een bron van verschillende ziektes Recent werd aangetoond dat TNF-gemedieerde RIPK1-afhankelijke celdood bijdraagt aan inflammatie door ofwel de vrijstelling van “evaar”signalen in de extracellulaire omgeving, ofwel door epitheelbarrières te breken Het is momenteel echter niet geweten hoe de kinaseactiviteit van RIPK1 celdood induceert Inderdaad, tot op heden is geen enkel RIPK1 substraat geïdentificeerd Het doel van dit project is om via integratieve aanpak van verschillende proteoomwijde analysen RIPK1 substraten te identificeren Deze aanpak zal toelaten om potentiële directe RIPK1 substraten uit deze datasets te filteren Daarna zullen biochemische en cellulaire assays uitgevoerd worden op cellen die fosfomutanten van het RIPK1 substraat tot expressie brengen, met als doel om het actiemechanisme van dit substraat in celdood te achterhalen en te bestuderen hoe fosforylering door RIPK1 de functie van het substraat veranderd Tenslotte zullen we nieuwe tools generen, fosfospecifieke antilichamen en een fosfomutante substraat knockin muislijn, die zullen toelaten om de in vivo relavantie van dit fosforylatie-event door RIPK1 te bestuderen