Aangezien sepsis jaarlijks 49 miljoen mensen treft (11 miljoen
overlijdens), is het de meest urgente aandoening van vandaag. In het
muis sepsis CLP-model zien we dat letaliteit verband houdt met
functieverlies van de transcriptiefactor PPARa in hepatocyten. PPARa
coordineert vetzuur-bèta-oxidatie en ketogenese, d.w.z. de omzetting
van vrije vetzuren (FFA's) in acetyl-coA en ketonlichamen (KB's). Bij
sepsis komen FFA's massaal vrij uit vet en hopen zich op in weefsels
omdat ze niet worden omgezet in KB's. Deze laatste zijn essentieel om
coma en hartfalen te voorkomen.
RNASEQ van levers van septische muizen toonde aan dat de afname van
PPARa mRNA sterk voorspeld wordt als afhankelijk van falen van HNF4a,
een belangrijke regulator van differentiatie. Dus bij sepsis leidt dalende
HNF4a functie tot de-differentiatie van hepatocyten, wat tot uiting komt
in een verminderde expressie van veel genen, b.v. cytochroom p450
(Cp450) genen. De oorzaak van het falen van HNF4a en de-differentiatie
van de lever en de rol die deze spelen in sepsis vormen de basis van dit
project.
Met behulp van muizen zullen we de rol onderzoeken die HNF4a speelt
bij sepsis alsook het mechanisme van het verlies van functie van HNF4a:
we zullen basis aspecten bestuderen van de biologie van HNF4a tijdens
sepsis, en de rol van FFAs in de remming van HNF4a door ‘spatial
RNASEQ transcriptomics’ met behulp van normale, gemuteerde en
gehumaniseerde muizen. De impact van HNF4a-problemen op de
Cp450-functie zal worden bestudeerd als oorzaak van de stijging van
endogene metabolieten en hun rol bij sepsis. Nieuwe HNF4a-liganden

zullen worden geïdentificeerd door screening en een nieuwe sepsis-
biomarker zal worden gedefinieerd. Therapeutische interventies zullen

worden onderzocht met behulp van PPARa-stimuli en KB's, en validatie

van onze gegevens voor sepsis bij de mens zal gebeuren via een twee-
staps strategie met een sepsismodel bij varkens en de verzameling en

studie van leverbiopten bij sepsispatienten.