Inflammatoire darmaandoeningen (IBD) zijn chronische aandoeningen die worden gekenmerkt door ontsteking van het maagdarmkanaal. IBD-patiënten lijden aan verhoogde apoptose van darmepitheelcellen en vertonen een hyperactivatie van de NF-kB-pathway die leidt tot activering van het immuunsysteem en pro-inflammatoire cytokineproductie. Recente studies hebben aangetoond dat lineaire ubiquitinatie een belangrijk regulerend mechanisme is van NF-KB-signalering en celdood. Genoom-wijde associatiestudies bij IBD-patiënten onthulden polymorfismen in een specifiek E2 ubiquitine conjugerend enzyme dat o.a. een rol speelt bij lineaire ubiquitinatie. Onze hypothese is dat lineaire ubiquitinatie betrokken zou kunnen zijn bij zowel NF-kB hyperactivatie als darmepitheel celdood tijdens normale darmhomeostase en darmontsteking. Om de fysiologische functie en het werkingsmechanisme van lineaire ubiquitinatie in darmepitheelcellen te onderzoeken, zullen we darmepitheelcel-specifieke knock-out en transgene muizen genereren voor dit specifieke eiwit. Deze muizen zullen zorgvuldig gefenotypeerd worden voor de ontwikkeling van darmziekte, zowel spontaan als in een muis-colitismodel. Daarnaast zal het werkingsmechanisme in meer detail bestudeerd worden in darmorganoïden afkomstig van deze muizen.