Om de verschillende spelers die celdifferentiatie aansturen te begrijpen, zoals cel-cel communicatie, genregulatie en interacties met andere processen zoals proliferatie, hebben we een geïntegreerde systeemaanpak nodig die al deze facetten samen bekijkt. Terwijl huidige modellen zich richten op slechts één van de componenten, zal ik in het ChromaConnect-project een model creëren dat gebruikmaakt van single-nucleus RNA+ATAC-data om deze verschillende lagen te verbinden binnen een verenigd framework. Ik zal dit toepassen om in vivo Kupffer-celdifferentiatie te bestuderen. Met behulp van de in het laboratorium gevestigde multiplexed genetische manipulatietools zullen 100 receptoren en transcriptiefactoren op fenotypisch niveau in vivo worden gevalideerd. Vervolgens zullen 20 factoren verder worden bestudeerd op het niveau van single-cell RNA-seq en geanalyseerd worden met ChromaConnect, wat zowel validatie zal bieden als ons begrip van hoe deze factoren op het genoom zijn geïntegreerd aanzienlijk zal verbeteren. Ten slotte zal ik een experiment-in-the-loop benadering gebruiken om de lacunes in het framework te identificeren en oplossingen te bieden door mogelijke extra databronnen te integreren. Over het algemeen zal dit project niet alleen een ongekend "molecuul"-breed overzicht bieden van KC-differentiatie, maar ook een showcase bieden of vergelijkbare analyses kunnen worden uitgevoerd voor andere casestudies in kanker of ontsteking.