T-lymfocyten zijn een specifieke subset van immuun cellen die aangemaakt worden in de thymus. Ze ontwikkelen tot mature, functionele T cellen vanuit multipotente vroege T cel precursoren (ETP's) waarbij, na initiële NOTCH1 signalering, de transcriptiefactor GATA3 T cel ontwikkeling zal induceren en de differentiatie naar andere immuun cel types zal verhinderen. De kwaadaardige transformatie van ETP's resulteert in de ontwikkeling van een agressief type T cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL), genaamd ETP-ALL. Een subset van deze ETP-ALLs wordt gekarakteriseerd door recurrente mutaties in GATA3. Dit suggereert dat de gewijzigde activiteit van GATA3 kan bijdragen aan het ontstaan van ETP-ALL door de normale differentiatie van ETP’s te verhinderen. Daarom is dit project erop gericht om de rol van deze GATA3 mutaties in het bevorderen van ETP-ALL te ontrafelen. Met behulp van geavanceerde methoden, zoals thymus organoïden, multi-omics en gehumaniseerde muismodellen, zullen we het effect bestuderen van de meest voorkomende GATA3-mutatie (R276Q) in ETP-ALL op de normale ontwikkeling van T-cellen en de bijdrage ervan aan de ontwikkeling van leukemie bij de co-expressie van andere ETP-ALL-geassocieerde mutaties. We verwachten dat we op deze manier de onderliggende mechanismen zullen identificeren waarmee GATA3 mutaties ETP-ALL bevorderen en dat deze inzichten nieuwe aanknopingspunten zullen bieden voor therapeutische interventie voor dit subtype van ALL met een slechte prognose.