Project

Onderzoeksbeurs Emmanuel Van der Schuren aan Leen Catrysse: Study of the NF-kB inhibitory protein A20 in the liver and liver pathologies like hepatocellular carcinoma

Acroniem
365z5615
Looptijd
01-01-2016 → 31-12-2016
Financiering
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO)
Mandaathouder
Onderzoeksdisciplines
  • Natural sciences
    • Other biological sciences
 
Projectomschrijving

  De transcriptiefactor NF-KB is van cruciaal belang voor inflammatoire signalering, adaptieve en aangeboren immuniteit, ontwikkeling, overleving cel en celproliferatie. Vanwege zijn functie in een breed scala van cellulaire processen, dient NF-KB signaalroutes strak gereguleerd. Één van de eiwitten bekend een belangrijke rol spelen bij de beëindiging van NF-KB-signalering A20, een eiwit dat wordt geïnduceerd door NF-KB en de signaalcascade beëindigen door het veranderen van de ubiquitinering status van de belangrijkste signalerende proteïnen. De specifieke resultaten van NF-KB activering en het functioneren van A20 is sterk afhankelijk van celtype. Voor onze studies, is de rol van de A20 bestudeerd in hepatocyten met behulp van een lever parenchymcel-specifieke knockout muis lijn. Deze muizen ontwikkelen spontaan een toestand van chronische ontsteking gekenmerkt door de aanwezigheid van ontsteking foci in de lever. Hepatocyten van deze muizen zijn hypergevoelig voor TNF en LPS - geïnduceerde NF-KB activering en apoptose. Sinds levercel A20 knockout muizen ontwikkelen low-grade leverontsteking en gevoelig zijn voor hepatocyte apoptose, vroegen we ons af of deze muizen ook gevoelig zijn voor de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom (HCC). Echter, ihese muizen doen noi ontwikkelen sponianeous HCC. Muizen werden daarom onderworpen aan chemische carcinogeen diethylnitrosamine (DEN), een model voor chemisch-geïnduceerde HCC. Eerste analyse geeft aan dat muizen ontbreekt A20 lever inderdaad gevoeliger voor HCC ontwikkelen. De muizen werden ook uitgedaagd met een vetrijke dieet om obesitas te induceren en om de ontwikkeling van obesitas geassocieerde leverpathologieën als non-alcoholische fatty leverziekte (NAFLD), non-alcoholische steatohepatitis (NASH), diabetes type 2 en HCC onderzoeken. Hoewel de eerste conclusies kunnen worden getrokken, is verdere analyse nodig is om het belang van de A20 te vestigen in lever pathologie. Deze resultaten zullen nieuwe inzichten over de hepatocyt-specifieke functies van de A20 en de NF-KB, en hun betrokkenheid bij hepatocarcinogenesis, die kunnen helpen om nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen voor de behandeling van een leveraandoening te bieden