Multipel myeloom (MM) is een plasmacel maligniteit die zich bevindt in het beenmerg. Deze maligniteit vertegenwoordigt 10% van alle hematologische kankers en ongeveer 800 patiënten worden jaarlijks gediagnosticeerd met MM in België. Momenteel worden nieuwe myeloom patiënten behandeld met wisselende combinaties van chemotherapie, proteasoom inhibitoren, immunomodulatoren en glucocorticoïden (GCn). Gezien hoge dosissen GCn worden gebruikt in alle behandelingsstadia, blijven GCn de hoeksteen van een MM behandeling. Jammer genoeg wordt een langdurige GC behandeling belemmerd door de GC-­geassocieerde neveneffecten (bvb. osteoporose, diabetes), die door patiënten worden beschouwd als dé factor die hun levenskwaliteit beperkt. Langdurige GC behandeling leidt ook tot het ontstaan van GC resistentie, waarbij de gunstige MM-afdodende effecten verloren gaan, terwijl de GC-­gerelateerde bijwerkingen vaak aanhouden. Belangrijk hierbij is dat alle MM-­patiënten tijdens de behandeling GC resistentie zullen ontwikkelen. Daarom is het doel van deze thesis het verkennen van on(der)bestudeerde spelers in GC resistentie in MM. In deel één van dit proefschrift, bepalen we het coregulator profiel van de glucocorticoïde receptor (GR), een nucleaire receptor en transcriptiefactor, in verschillende myeloom-­ en leukemiecellijnen, aangezien hun identiteit grotendeels onbekend is. We stellen verder vast dat GC resistentie in een leukemiecellijn niet te wijten is aan kwalitatieve verschillen, maar (gedeeltelijk) aan kwantitatieve verschillen in het GR coregulator profiel. In een tweede deel, evalueren we of de selectieve GR modulator CpdA de werking van GC-­gebonden GR in myeloom-­ en leukemiecellijnen kan moduleren. We vinden dat CpdA GC-­geïnduceerde apoptose niet kan versterken en evenmin proliferatie in deze cellijnen extra kan afremmen. CpdA beschermt het GR eiwit ook niet tegen GC-­geïnduceerde homologe downregulatie, waardoor het uitgesloten is dat CpdA de GC respons kan verlengen via het behouden van de GR niveaus. Deze bevindingen sluiten ofwel het potentieel uit van verbindingen die GR-­gemedieerde genrepressie begunstigen voor de behandeling van lymfoïde maligniteiten, ofwel duiden ze op een GR-­onafhankelijke werking van CpdA in myeloom-­ en leukemiecellijnen. In deel drie, onderzoeken we of crossmodulatie tussen GR en de nauw verwante mineralocorticoïde receptor (MR) de therapierespons kan beïnvloeden, omdat dit eerder werd aangetoond tussen GR en andere nucleaire receptoren in solide kankers. We ontdekken dat GC-­geactiveerde GR de MR-­niveaus kan verlagen in GC-­sensitieve, maar niet in GC-­resistente MM cellen. MR knockdown vermindert verder de viabiliteit van GC-­gevoelige MM cellen, en de GC-­ gemedieerde MR downregulatie wordt niet langer waargenomen in een in vitro GC resistentie model. Interessant is ook dat de combinatie van een GR agonist met een MR antagonist de GC-­geïnduceerde apoptose van GC-­gevoelige MM cellen verhoogt. Daarom beogen we om lagere doses GCn te combineren met MR antagonisten voor de behandeling van MM patiënten, omdat dit mogelijks kan resulteren in minder (ernstige) GC-­gerelateerde bijwerkingen en dus een betere levenskwaliteit. In het vierde deel, zoeken we naar kandidaat transcriptionele merkers om de opbouw van GC resistentie te voorspellen. In afwachting van een validatie, maken dergelijke merkers het mogelijk om GC resistentie bij patiënten in een vroeg stadium op te sporen en vormen ze tegelijkertijd interessante therapeutische targets. Samengevat, we verwerven verdere mechanistische inzichten in GC resistentie in MM en identificeren potentiële therapeutische strategieën en targets voor de behandeling van MM.