Project

Kanker combinatie therapie door gelijktijdige toediening van kationisch amfifiele geneesmiddelen en RNA therapeutica via een polymeer platform

Looptijd
01-01-2019 → Lopend
Financiering
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO)
Onderzoeksdisciplines
  • Medical and health sciences
    • Morphological sciences
    • Oncology
    • Morphological sciences
    • Oncology
    • Morphological sciences
    • Oncology
Trefwoorden
RNA therapeutica
 
Projectomschrijving

Kationische amfifiele geneesmiddelen (CAD's) kunnen worden herbestemd als geneesmiddelen tegen kanker via inductie of lysosomale
celdood (LCD), maar combinatietherapie en verbeterde targeting op tumoren zijn essentieel om antitumor te stimuleren
bijwerkingen. Recent onderzoek heeft CAD's geïdentificeerd als cellulaire afleveringsversterkers of RNA-medicijnen via
niet-lethale lysosomale membraanpermeabilisatie (LMP), waardoor kanker-combinatietherapie mogelijk wordt.
Om co-inkapseling en concurrerende tumorgerichte aflevering van CAD's en RNA's mogelijk te maken, dit project
zal poly (2-alkyl-2-oxazoline) s (PAOx) toepassen als een biocompatibele drager voor pH-reversibele CAD
conjugatie. Het resulterende kationische polymeer zal worden gebruikt voor polyplexvorming met siRNA en
mRNA. Bij IV-toediening zullen deze polyplexen extravaseren door de lekkende tumor
vasculatuur om endocytose mogelijk te maken door tumor-geassocieerde doelwitcellen. Zure afgifte van de geconjugeerde
CAD's in de endolysosomen zullen LCD en / of niet-letale LMP mogelijk maken, waardoor de cytosolische afgifte of
anti-tumor RNA's. Ten eerste, het antitumoreffect en het RNA-afleveringspotentieel of specifieke CAD's, inclusief
het antihistaminische ebastine, zal worden vergeleken met hun polymere tegenhanger. Vervolgens het kationisch
PAOx-CAD-conjugaat zal worden getest op de complexatie en aflevering van beide siRNA, gericht op de
tumor-immunosuppressieve regulator STAT3 en mRNA, coderend voor het anti-tumorale IL-12. eindelijk, de
therapeutisch effect of ongeconjugeerde CAD's, PAOx-CAD-conjugaten en PAOx-CAD-RNA-complexen
kritisch worden vergeleken in een melanoommodel.