Project

Pan-cancer vloeibare biopsiescreening voor de identificatie van bruikbare RNA-biomarkers

Code
365J07817
Looptijd
01-01-2018 → 31-12-2020
Financiering
Middelen door bilaterale samenwerking (privé en stichtingen)
Onderzoeksdisciplines
  • Medical and health sciences
    • Morphological sciences
    • Oncology
    • Morphological sciences
    • Oncology
    • Morphological sciences
    • Oncology
Trefwoorden
biopsie RNA biomarker
 
Projectomschrijving

De grootste uitdagingen bij het beheer van kankerpatiënten zijn het gebruik van effectievere en minder toxische behandelmodaliteiten, betere en minder invasieve methoden om ziekten te diagnosticeren, het juiste medicijn te selecteren, de respons op de behandeling te volgen en vroegtijdig een terugvalziekte te identificeren. Ons projectvoorstel heeft tot doel een aantal van deze problemen aan te pakken door de introductie van op RNA gebaseerde vloeibare biopsie geleide precisie-oncologie. We zullen eenvoudig verkrijgbaar RNA-RNA van kankerpatiënten screenen om echt bruikbare RNA-biomarkers te identificeren, zoals mutaties, fusiegenen, kopie-aantalvariaties en tumor-specifieke RNA-expressiemerkers. Deze zogenaamde metgezel of complementaire diagnostische biomarkers, biomarkers voor respons op behandelingen en biomarkers voor vroegtijdige terugkeer voorspellen direct de selectie van het juiste medicijn, houden de therapeutische werkzaamheid in de gaten en identificeren terugval, lang voor de klinische symptomen. Het uiteindelijke doel is om moleculaire hulpmiddelen te ontwikkelen en toe te passen voor een effectiever therapeutisch management en om de overlevingspercentages van kankerpatiënten aanzienlijk te verhogen.

In ons projectvoorstel verkennen we nieuwe horizonten van vloeibaar biopsieonderzoek door celvrij circulatieresultaat te onderzoeken in een veld dat momenteel gedomineerd wordt door de analyse van DNA-moleculen. Belangrijk is dat, aangezien we van plan zijn om deze relatief onontgonnen bron van biomateriaal in verschillende kankertypes te analyseren, ons pan-kankerproject relevant is voor veel patiënten die vandaag een betere zorg nodig hebben. Voor de identificatie van bruikbare RNA-biomarkers zijn we een pilotstudie gestart om de procedures voor plasmacollectie te verbeteren en te standaardiseren en om de analytische aspecten van de gerichte RNA-sequencingtechnologie te optimaliseren waarvoor we succesvolle proof-of-concept-gegevens hebben. Voor dit doel zal het TruSight RNA Pan-Cancer Panel verder worden geëvalueerd op RNA dat is bereid uit verschillende plasmaverzamelingsbuizen en verschillende extractinemethoden gebruikt, om de potentiële bron van pre-analytische biases met betrekking tot van plasma afgeleide circulerende RNA-isolatie te kunnen analyseren. Verder, om gegevensanalyse-instellingen en filters te verfijnen om mutaties in circulerend RNA te identificeren, zal het panel worden getest op een unieke verzameling plasmamonsters van kinderen met neurobastoma waarvoor eerder mutatieprofielen zijn gegenereerd op basis van whole-exome-sequencing van primaire tumor-DNA, normaal constitutioneel DNA en celvrij circulerend DNA. Na succesvolle technologische ontwikkeling zullen we deze technologie vervolgens toepassen op vier soorten volwassen kanker (melanoom-, long-, colon- en borstkanker) waarvoor een hoge klinische behoefte bestaat en waarvoor we voortdurend samen werken. Naast structurele RNA-biomartkers hebben we eerder aangetoond dat plasma-RNA ook een belangrijke bron van tumor-specifieke

In het tweede deel van ons project zullen we daarom ook de mogelijkheid benutten om een ​​panel van kankerspecifieke RNA-biomarkers op te zetten die in het bloed van kankerpatiënten kunnen worden gedetecteerd. Op dit moment rondt ons lab de ontwikkeling af van een uitgebreide database van kankerspecifieke niet-coderende RNA's met behulp van grootschalige herverwerking van publieke tumorweefsel-afgeleide RNA-sequentiegegevens voor bijna 40 verschillende kankertypen. Voor bijna elk type kanker werden verschillende specifieke RNA's geïdentificeerd. Deze database zal worden gebruikt om de top 20 meestbelovende tumorentiteiten te selecteren waarvoor een robuuste set kankerspecifieke ncRNA's (en dus kandidaat-plasma-RNA-biomarkers) is geïdentificeerd. Plasma zal worden samengevoegd per entiteit en worden gepriviled met behulp van RNA-capture-sequencing. Als zodanig zullen we voor de eerste keer en op zo'n grote schaal kunnen bepalen welke cander-specifieke kandidaat-ncRNA-biomarkers ook in de bloedstroom circuleren. Tot slot zullen top-kandidaat biomarkers worden geselecteerd en gevalideerd in onafhankelijke patiëntencohorten met behulp van PCR-technologie. Uiteindelijk zou dit moeten leiden tot een snelle, eenvoudige en kostenefficiënte test voor het bewaken van de respons op de behandeling en vroegtijdige voorspelling van terugval.