Fibrose is een belangrijk ziektemechanisme in vele cardiovasculaire en dermatologische
aandoeningen. Het Myhre-syndroom (MYHRS) is een fibrose vormende Mendeliaanse,
multisystemische aandoening, met cardiovasculaire betrokkenheid (aortastenose), een dikke en
stijve huid, musculoskeletale afwijkingen en soms intellectuele beperking en autisme. MYHRS wordt
veroorzaakt door specifieke pathogene varianten (PV) in SMAD4, dat codeert voor de
gemeenschappelijke mediator van zowel transforming growth factor β (TGFβ) als bone morphogenic
protein (BMP) signalisatie. Er is geen behandeling voor deze potentieel levensbedreigende en
ondergediagnosticeerde aandoening.
Dit project karakteriseert complementaire ziektemodellen voor MYHRS: fibroblastculturen, zebravisen 3D huidmodellen. Met geïntegreerde omica, zullen we wijzigingen in interactiepartners van
mutant SMAD4 op eiwit en DNA niveau identificeren, en zullen we de profibrotische celsignaturen in
het cardiovasculaire stelsel en de huid ontleden. Met analyse van wondheling ontrafelen we de
fenotypische wijzigingen van de voornaamste cellen in de ‘fibrotische eenheid’. Met geavanceerde
moleculaire beeldvorming identificeren we (pro)fibrotische markers en evalueren we cel-matrix
relaties. Dit project zal de profibrotische signaturen voor MYHRS aanleveren. Het is geïntegreerd in
een breder project dat de rol van TGFβ en BMP signalisatie evalueert in vasculaire en huidziekten met
als doel om antifibrotische therapieën te ontwikkelen.