Recent werd aangetoond dat kationisch amfifiele geneesmiddelen (CADs) nucleinezuren kunnen complexeren in lipide nanopartikels (LNPs) voor combinatie therapie. Dit project beoogt dit CAD-LNP platform te evalueren in kanker immuuntherapie. Immuun checkpoint blokkade (ICB), bv. PD-L1 antilichamen, toont klinisch effect met echter vaak immuun-gerelateerde toxiciteit na systemische toediening en resistentie in tumoren met een immunosuppressieve micro-omgeving (TME). Antihistamine CADs creëren een meer pro-inflammatoire TME door het aantrekken van tumor-reactieve T cellen, het omkeren van ICB resistentie en het induceren van lysosomale celdood (LCD). Echter, antihistamine monotherapie is ontoereikend en vraagt een meer doelgerichte aanpak om de therapeutische index te verhogen. LNPs hebben het potentieel voor een meer doelgerichte aflevering van geneesmiddelen in de TME. In tegenstelling tot de systemische toediening van hoge doses CADs en ICB antilichamen in oplossing, beogen wij om antihistaminica en ICB small interfering RNAs (siRNAs) te formuleren in CAD-LNPs die doelgericht de TME kunnen herprogrammeren. Een eerste doelstelling is het evalueren van antihistamine CADs voor hun anti-tumor en immuun-modulerende werking. Potente CADs zullen gecombineerd worden met PD-L1 siRNA in CAD-LNPs voor gelijktijdige afgifte aan diverse tumor-geassocieerde celtypes. Tot slot zal een syngeen orthotoop muismodel van triple negatieve borstkanker gebruikt worden voor in vivo proof-of-concept.