Immunotherapie, waaronder checkpoint inhibitoren en CAR-T celtherapie, heeft een revolutie ontketend binnen de oncologie. Hoewel ze curatief kunnen zijn, werken deze behandelingen maar in een bescheiden aantal patiënten. Er is dus nood om de respons op immunotherapie te verhogen. Cytokines, waaronder IL-2 en IL-12, zijn veelbelovende kandidaten hiervoor. Ongunstige farmacokinetiek en systemische toxiciteit beperken echter hun klinische vertaling. De huidige tumorgerichte cytokinetherapieën benutten specifieke receptoren op het kankerceloppervlak, wat hun werking beperkt in tumoren zonder dergelijke receptoren. In dit project zullen we onderzoeken of de zure pH in het tumor micromilieu (TME) kan worden benut voor tumorgerichte cytokineafgifte. Hiervoor zullen we Membrane Anchoring CYtokine Chimeras (MACYCs) ontwikkelen. MACYCs zijn fusie-eiwitten bestaande uit een cytokine en het difteriatoxine translocatiedomein. Dit laatste verankert zich in fosfolipide celmembranen bij overgang van neutrale naar licht zure pH, zoals in het TME. MACYCs zullen worden ontworpen om in zure TME ternaire complexvorming te promoten tussen cytokinereceptor en celmembraan. IL-2- en IL-12-MACYCs zullen geproduceerd worden via recombinante synthese. We zullen in vitro bestuderen hoe MACYCs-gemedieerde ternaire complexvorming afhangt van de pH in de omgeving. In vivo, in preklinische muis tumor-modellen zullen we de biodistributie, veiligheid, immunologische en antitumor activiteit evalueren.