Ons translatoneel, klinisch en epidemiologisch onderzoek bestudeert zowel astma, als COPD.

Astma

Astma is een veel voorkomende chronische inflammatoire luchtwegaandoening die wordt gekenmerkt door variabele ademhalingssymptomen en beperking van de luchtstroom, en die wereldwijd 334 miljoen mensen treft. De ontwikkeling van astma wordt bepaald door blootstelling aan het milieu (bijvoorbeeld allergenen en luchtvervuiling) en individuele genetische gevoeligheid. Als we kijken naar de algehele prevalentie van astma, is er een duidelijk verschil tussen de geslachten. Epidemiologische gegevens laten een significant verschil zien in de prevalentie van astma naar geslacht, afhankelijk van de leeftijd. In de kindertijd zijn tweederde van alle astmapatiënten jongens. Daarentegen is tweederde van de patiënten met (ernstig) astma op volwassen leeftijd vrouwen.

Astma is een heterogene ziekte die verschillende astma fenotypen omvat die kunnen worden onderscheiden op basis van de ernst, de aan- of afwezigheid van een allergie, het ontstekingsprofiel (bijv. eosinofiele, neutrofiele of gemengde granulocytische luchtwegontsteking) en het type immuunrespons (bijv. type 2-hoog versus type 2-laag astma). Patiënten met ernstig astma hebben aanhoudende ademhalingssymptomen, een verminderde kwaliteit van leven en frequente exacerbaties, die behandeling met orale corticosteroïden en ziekenhuisopname vereisen en zelfs fataal kunnen zijn.

We hebben bijgedragen aan baanbrekende klinische onderzoeken die aantonen dat behandeling met biologische geneesmiddelen (bijv. monoklonale antilichamen tegen het type 2 cytokine IL-5, mepolizumab, en de IL-4 receptor α, dupilumab) astma-exacerbaties significant vermindert bij respectievelijk eosinofiel en type 2-hoog ernstig astma. Astma-exacerbaties (d.w.z. aanvallen) worden veroorzaakt door virale infecties, allergenen en luchtpollutie, waardoor schade aan het epitheel van de luchtwegen en pro-inflammatoire immuunreacties ontstaan. Ondanks belangrijke doorbraken in de behandeling van ernstig astma blijft het moeilijk te voorspellen welke patiënt het risico loopt op toekomstige exacerbaties en wie optimaal zal reageren op een specifieke biologische therapie. Identificatie van vroege, nauwkeurige biomerkers voor het voorspellen van (1) het toekomstig risico en (2) het antwoord op behandeling is hard nodig.

Onderzoeksdoelstellingen:

1. Onderzoek naar de nauwkeurigheid van prognostische en theagnostische biomerkers bij astma.
2. Onderzoek naar veranderingen in respiratoire symptomen en longfunctie na blootstelling aan geslachtsbevestigende hormonale therapie (GBHT; d.w.z. testosterontherapie, testosterononderdrukking en/of oestrogeentherapie).
3. De impact van geslachtshormonen op het aantal en de functie van circulerende immuuncellen ophelderen (met de nadruk op CD4+ T-helpercellen [Th-cellen]) en astma type 2-biomerkers (bijv. aantal eosinofielen in het bloed en fractionele uitscheiding van stikstofmonoxide [FeNO]).
4. Onderzoek naar de moleculaire mechanismen waarmee geslachtshormonen het systemische en mucosale immuunsysteem moduleren (in de bloedcirculatie en in de luchtwegen, respectievelijk).

Onderzoekshypotheses:

1) Er is een immunomodulerend effect van testosteron, dat de symptomen van de lagere luchtwegen (LRT) verbetert en de longvolumes vergroot, onafhankelijk van de verwachte toename van de vetvrije massa en functionele capaciteit, zelfs bij gezonde personen. Anderzijds kunnen de immuunversterkende effecten van oestrogeen- of testosterononderdrukking bij gezonde personen aanleiding geven tot LRT-symptomen en de longfunctie verminderen.

2) Geslachtshormonen veroorzaken een verschuiving in de immuuncellen in de bloedsomloop (vooral CD4+ Th-cellen), verantwoordelijk voor de productie van type 2 cytokines die betrokken zijn bij astmatische luchtwegontsteking.

3) De transcriptie en expressie van steroïdereceptoren en enzymen wordt veranderd door geslachtsbevestigende hormonale therapie (GBHT).

Onderzoeksmethoden:

Translationele studies met preklinische diermodellen van astma; klinisch onderzoek in een prospectief cohort van transgenders (ENIGI-Lung cohort); en epidemiologisch onderzoek in een grote populatie-gebaseerde prospectieve cohort studie (de Rotterdam Studie).

COPD

Patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD) lijden aan een chronische, meestal progressieve luchtstroombeperking en ernstige ademhalingsmoeilijkheden. Sigarettenrook is de belangrijkste risicofactor en veroorzaakt een abnormale ontstekingsreactie in de luchtwegen en longen, die aanleiding geeft tot remodellering van de luchtwegen en vernietiging van het longparenchym (=emfyseem). In België lijden ongeveer 600.000 mensen aan COPD; wereldwijd zijn er ruim 300 miljoen COPD-patiënten. Jaarlijks sterven 3 miljoen mensen aan COPD, waardoor het de derde belangrijkste doodsoorzaak is. De huidige medicijnen voor COPD onderdrukken slechts de symptomen. Er zijn geen behandelingen die de progressie van de ziekte kunnen stoppen, en er is - tot nog toe - geen genezing mogelijk. Het gebrek aan medicijnen die de progressie van de ziekte vertragen, is grotendeels te wijten aan een onvoldoende inzicht in de onderliggende mechanismen.

Opmerkelijk is dat de ontsteking bij patiënten met COPD zelfs na het stoppen met roken aanhoudt, wat erop wijst dat deze in stand wordt gehouden via autonome mechanismen. Een van de factoren die bijdraagt aan de aanhoudende ontsteking is een onevenwicgt tussen celoverleving en celdood. Overmatige dood van structurele cellen van de long leidt tot weefselvernietiging, maar kan, afhankelijk van het type celdood, ook ontstekingsreacties veroorzaken door het vrijkomen van gevaarsignalen en ontstekingsmediatoren. Belangrijk is dat verminderde fagocytose van dode of stervende cellen (dat wil zeggen efferocytose) een extra aanjager kan zijn van aanhoudende ontstekingen en zelfs auto-immuniteit. Er is een verminderde efferocytose capaciteit aangetoond in macrofagen van COPD-patiënten.

Onderzoeksdoelstellingen:

Het ophelderen van de bijdrage van celdoodprocessen en verstoorde klaringsmechanismen aan de aanhoudende ontsteking en weefselvernietiging bij COPD zal leiden tot een beter begrip van de ziekte pathogenese en zal nieuwe wegen openen voor therapeutische interventie. De specifieke onderzoeksdoelstellingen zijn:

1. Karakteriseren van de pathogene bijdrage van verschillende vormen van gereguleerde celdood bij experimentele COPD;
2. Deze celdood modaliteiten therapeutisch targeten.
3. De defecten ophelderen in de verschillende fasen van efferocytose bij zowel experimentele als menselijke COPD;
4. Efferocytose stimuleren in experimentele modellen van COPD.

Overkoepelende onderzoekshypothese:

Verstoringen van de diverse vormen van celdood (waaronder apoptose, necroptose en ferroptose) van longcellen en een verminderde klaring van dode en stervende cellen (efferocytose) dragen bij aan de chronische ontsteking en vernietiging van weefsel bij patiënten met COPD. Farmacologische interventies in deze processen kunnen in de toekomst nieuwe behandelingen voor COPD worden.

Onderzoeksmethoden:

Translationeel onderzoek met preklinische diermodellen van COPD (in vivo); onderzoeken op onze grote biobank van menselijk longweefsel van goed gekarakteriseerde patiënten met COPD en controlepersonen (ex vivo).