Primaire Dysautonomie (PD), onderscheiden van familiale dysautonomie, is een aandoening die in families voorkomt waarbij het autonome zenuwstelsel (AZS) niet goed functioneert, wat leidt tot een reeks invaliderende ziekteverschijnselen. Ondanks het feit dat bekend is dat PD Mendeliaanse overervingspatronen vertoont, is een onderliggende genetische oorzaak nog niet geïdentificeerd. Behandelingen zijn uitsluitend gericht op symptoombestrijding en er bestaat geen rationele basis voor genezing.

Om dit kennistekort te helpen opvullen en bij te dragen aan het identificeren van factoren die bijdragen aan PD, volgden wij 69 families met een dominante Mendeliaanse overerving van meerdere gedeelde symptomen, waaronder chronische orthostatische intolerantie, chronische vermoeidheid, primaire focale hyperhidrose, chronische jeuk en gegeneraliseerde angst. Wij startten whole-exome sequencing in deze families, waarbij de resultaten wijzen op een oorzakelijk verband tussen PD en een autosomaal dominant overervingspatroon van mutaties in genen die coderen voor spanningsafhankelijke natriumkanalen (Nav).

Dit resultaat wordt versterkt door het feit dat wij familieleden hebben behandeld met NaV-kanaalmodulatoren, waardoor veel van hun klachten verdwenen. Op basis van deze voorlopige resultaten stellen wij de hypothese dat de pathofysiologische schakel die de diffuse autonome symptomen met elkaar verbindt, een ziektemodel is waarin mutaties in NaV-kanalen het AZS kunnen transformeren tot een overgevoelig, hyperalert zenuwstelsel dat na verloop van tijd een persisterende ziekte ontwikkelt.

Om de betrokkenheid van Nav-kanaalgenen bij PD te onderzoeken, hebben wij een strategie opgesteld om de link tussen onze doelwitten en de overactivatie van het sympathische zenuwstelsel te verhelderen. Onze aanpak zal realistische diermodellen creëren waarin humane therapeutica kunnen worden getest. Wij verwachten hiermee de eerste genetische en fysiologische inzichten te genereren in de relatie tussen PD en het AZS, die op hun beurt de basis kunnen leggen voor een behandeling die de levenskwaliteit van deze patiënten drastisch verbetert.