Neuroblastoom is een pediatrische tumor van het sympathisch zenuwstelsel en verantwoordelijk voor 10-15% van overlijdens bij kinderen door kanker. De helft van de neuroblastoompatiënten behoort tot de hoog-risicogroep, waarvan de helft herval kent en sterft ten gevolge van de ziekte. De huidige cytotoxische therapeutische strategieën veroorzaken levenslange neveneffecten en verhoogd risico voor secundaire tumoren. De opties voor precisiegeneeskunde gebaseerd op doelgerichte therapieën zijn echter beperkt. Er is toenemende evidentie dat embryonale tumoren, zoals neuroblastoom, gekenmerkt worden door een verworven replicatie stress resistentie fenotype dat beschermd tegen DNA-schade geïnduceerde vroegtijdige veroudering. In deze context zou CDK12 een belangrijk therapeutisch doelwit kunnen zijn, aangezien het verantwoordelijk is om expressie te faciliteren van genen die voornamelijk betrokken zijn in de DNA-schade respons. In het licht van deze bevindingen voerden we een grootschalige screening uit om medicijnen te identificeren die synergistisch interageren met farmacologische CKD12 interventie. In dit project beogen we de moleculaire basis te ontrafelen van de geïdentificeerde synergistische drug interacties in vitro en in vivo. Ten tweede beogen we te ontrafelen of deze drug combinaties ook een impact hebben op de interactie met de tumor micro-omgeving gebruik makend van geschikte in vitro en in vivo modellen.