Nucleïnezuren zijn krachtige activatoren van een immuunrespons. Z-nucleïnezuren zijn slecht gedefinieerde en thermodynamisch onstabiele conformeren van dubbelstrengige RNA/DNA-helices. Onlangs hebben anderen en onze groep aangetoond dat Z-nucleïnezuren worden herkend door de nucleïnezuursensor ZBP1, waardoor een antivirale immuunrespons wordt geïnduceerd. Er is ook aangetoond dat activering van ZBP1 immuniteit tegen kanker induceert en het wordt duidelijk dat chronische betrokkenheid van ZBP1 door endogene Z-nucleïnezuren auto-inflammatoire pathologie veroorzaakt. Bovendien veroorzaakt een opmerkelijk gevarieerde reeks cellulaire aanvallen, variërend van ziekteverwekkers en chemicaliën tot genetische mutaties, de activering van ZBP1. Ondanks de relevantie ervan bij deze belangrijke (patho)fysiologische gebeurtenissen, ontbreekt kennis over de fundamentele principes die de door Z-nucleïnezuur geïnduceerde ZBP1-signalering bepalen.
Ik stel hier voor dat ZBP1 deze zeer verschillende verstoringen in de cellulaire fysiologie waarneemt door de verhoogde intracellulaire concentraties van Z-nucleïnezuren te detecteren. Gebaseerd op een nieuw ontwikkeld ZBP1-activeringsmodel en met behulp van nanoporiesequencing, structurele biologie en chemische of genetische verstoringsmethoden, zullen we: (i) de moleculaire mechanismen karakteriseren die de Z-nucleïnezuurniveaus reguleren, (ii) de biofysische determinanten van ZBP1-activatie bepalen (iii) het stroomafwaartse signaalnetwerk van ZBP1 in kaart brengen en (iv) onze nieuwe bevindingen in cellulaire en in vivo modellen van ZBP1-activering functioneel valideren.
Het resulterende gedetailleerde mechanistische begrip van de ZBP1-functie van enkel molecuul tot organisme zal ons in staat stellen toekomstige strategieën te ontwikkelen voor therapeutische interferentie met ZBP1-gemedieerde immuunreacties, hetzij negatief, om auto-inflammatie op te lossen, hetzij positief, om antivirale of antikankerimmuniteit te bevorderen.