Hepatocellulair carcinoom (HCC) vertegenwoordigt de meerderheid van de primaire leverkankergevallen en is momenteel de vierde meest voorkomende doodsoorzaak door kanker wereldwijd. HCC manifesteert zich meestal in een achtergrond van chronische leverziekte, gekenmerkt door chronische leverontsteking en fibrose, en wordt voornamelijk veroorzaakt door virale hepatitis, chronisch alcoholmisbruik of een ongezond voedingspatroon. Het is een agressief kankertype met een slechte prognose, aangezien de diagnose vaak pas in een gevorderd stadium wordt gesteld, terwijl eventuele curatieve interventies enkel effectief zijn in een vroeg ziektestadium. Inderdaad, de momenteel beschikbare systemische therapieën voor gevorderd HCC hebben slechts een beperkt effect op de overleving van de patiënt. Onderzoek naar de pathogenese en nieuwe therapieën voor HCC is dus van groot belang. In mijn doctoraat focussen we ons op angiogenese en inflammatie, dewelke nauw met elkaar verbonden zijn in het ontstaan en de evolutie van HCC. Verschillende vroegere publicaties van de onderzoeksgroep toonden reeds het therapeutisch potentieel aan van angiogene en inflammatoire targets en pathways (Lefere et al., 2018; Degroote et al., 2021). Binnen mijn doctoraat onderzocht ik reeds het potentieel van de hypoxie-induceerbare factor (HIF) als target in de behandeling van HCC (Vanderborght et al., 2020). Het tweede luik van mijn onderzoek focust op inflammatie, meer specifiek, de rol van macrofagen in de pathogenese van HCC. De lever omvat verschillende types macrofagen, waarvan de leverresidente Kupffercellen (KC) en de infiltrerende monocytafgeleide macrofagen (MoMf) de voornaamste zijn. In HCC spelen specifieke tumor-geassocieerde macrofagen (TAM) een belangrijke rol. Echter, of ook KCen bijdragen tot de TAM pool en wat hun precieze rol is in de initiatie en progressie van HCC is onbekend, en het ontrafelen daarvan kan nieuwe therapeutische opties blootleggen. De recent ontdekte specifieke KC-merkers en de daaropvolgende ontwikkeling van genetisch gemanipuleerde muizen die KC-specifieke depletie en genmodulatie mogelijk maken, vertegenwoordigen belangrijke doorbraken in termen van het ontrafelen van de oorsprong, diversiteit en rol van verschillende macrofaagpopulaties in leverpathologie, wat in deze laatste fase van mijn doctoraat verder zal worden ontrafeld. In dit onderzoeksproject zullen we dus de specifieke rol van KCen in de pathogenese van HCC nagaan. Hiervoor zullen we gebruik maken van een transgeen muismodel dat onlangs werd ontwikkeld door de groep van Prof. Martin Guilliams, waarin de difterietoxine receptor (DTR) gekoppeld is aan de KC-specifieke merker Clec4F. In deze KC-DTR muizen leidt difterietoxine injectie tot selectieve ablatie van de KCen, en zal HCC worden geïnduceerd in twee verschillende achtergronden van chronische leverziekte, leidend tot fibrose-geassocieerd HCC enerzijds en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH)-geïnduceerd HCC anderzijds. Naast onderzoek naar het effect van experimentele KC depletie op tumorigenese, zullen zowel de inflammatoire als de fibrotische component van de HCC-geassocieerde tumormicro-omgeving worden beoordeeld, met een belangrijke focus op de samenstelling en het fenotype van de hepatische macrofagenpool. Verder zullen eveneens in vitro assays en leverstalen van HCC patiënten aangewend worden om het achterliggend mechanisme en translationeel karakter van onze bevindingen na te gaan.