Common variable immunodeficiencies (CVID) is de meest prevalente primaire immunodeficiency. Het dysfunctionele immuunsysteem bij CVID is niet in staat bescherming te bieden bij infecties. Een subset van de CVID patiënten ontwikkelt ernstige ziekte met comorbiditeiten en dus een slechtere prognose. Slechts zelden wordt er een causaal monogenisch defect gevonden. Flowcytometrie en in mindere mate genetische screening zijn actueel de standaardbenadering om ziektesubsets en associatie met ernstige klinische fenotypes te definiëren, maar ze blijven onvoldoende om het hele CVID spectrum te verklaren. Er is gepubliceerde evidentie dat epigenetica bijdraagt in de CVID pathogenese en dit pleit sterk voor de noodzaak van een diepgaande exploratie van de epigenetische veranderingen in CVID. In dit project, beoog ik inzicht te krijgen in de bijdrage van het methyloom signatuur in de CVID heterogeniteit. Ik plan onderzoek naar de differentiële methylatie patronen in gesorteerde B-celfracties van CVID patiënten met verschillende klinische fenotypes. Daarnaast zal ik, gebruik makende van een RRBS-deconvolutie pipeline en machine learning op een heterogene CVID populatie, het potentieel van DNA methylatie signaturen in de context van CVID subclassificatie en associatie met klinische fenotypes doorgronden. Finaal zal ik tevens het DNA methyloom in kaart brengen in parallel met het immuunfenotype in twee families met een gedocumenteerd monogenisch defect (PI3KCD variant and IKZF1 variant).