Het immuun stelsel heeft een sleutelrol in het voorkomen van tumorvorming. Deze langgekende immuun toezichttheorie werd in de voorbije jaren versterkt door het succes van immuuntherapie, een nieuwe kankerbehandeling die het immuun stelsel moduleert. Kankercel herkenning wordt voornamelijk gemedieerd via neoantigenen, kleine gemuteerde eiwitten die gepresenteerd worden aan immuun cellen op de membraan van kankercellen via het Major Histocompatibility Complex type I (MHC-I). Terwijl verwacht kan worden dat immuun gemedieerde kankercel eliminatie een sterke immuun selectiedruk oplegt aan de onderliggende mutaties, resulterend in neoantigen depletie, heeft ons recent onderzoek een opvallende afwezigheid van deze depletie en dus selectiesignalen aangetoond in kanker genoom data. Tijdens de eerste fase van mijn doctoraatsonderzoek heb ik een selectie-onafhankelijke intrinsieke associatie geïdentificeerd tussen oncogeniciteit en immunogeniciteit van een reeks veel voorkomende kanker-hotspotmutaties zoals BRAF V600E. Omdat er steeds meer aanwijzingen zijn dat niet-canonieke, MHC-II (presenteerbare) neoantigenen een belangrijke rol spelen in menselijke carcinogenese, zouden de onderliggende somatische mutaties belangrijke modulatoren kunnen zijn voor tumor-immuun interacties en immunotherapie. Daarom plan ik tijdens de laatste fase van mijn doctoraat en in het voorgestelde project een systematische analyse van selectiesignalen in MHC-II neoantigeen vormende mutaties en een bepaling van hun waarde als biomerker voor immunotherapierespons. Naast de verworven fundamentele inzichten in tumor-immuun interacties, zullen de resultaten van het doctoraatsproject waardevol zijn voor toekomstige predicties van respons op immunotherapie en rationele selectie van (gecombineerde) anti-kanker behandelingen.