Project

De rol van BRIP1 in MYCN gedreven neuroblastoom: van mechanisme tot drugging

Looptijd
01-01-2021 → Lopend
Financiering
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO)
Onderzoeksdisciplines
  • Medical and health sciences
    • Analysis of next-generation sequence data
    • Genetics
    • Transcription and translation
    • Cancer biology
    • Cancer therapy
Trefwoorden
neuroblastoom replicatievork translatie
 
Projectomschrijving

Neuroblastoma (NB) is een dodelijke tumor van het sympathisch zenuwstelsel bij kinderen met een lage mutatiefrequentie maar vaak voorkomende winst of verlies van grote specifieke chromosoomsegmenten waaronder 17q. Via een bioinformatica- analyse identificeerde ons team niet-gemuteerde genen waarvan de tumorcellen sterk afhankelijk zijn en welke bijgevolg als nieuwe drugdoelwitten naar voor geschoven kunnen worden. Zo is BRIP1, gelegen op 17q, betrokken in replicatievorkherstel en stabiliteit. In vitro en in vivo studies bevestigden afhankelijkheid van NB-cellen aan hoge BRIP1 expressie. In dit project gebruiken we nieuwe modellen om de functie van BRIP1 in NB ontwikkeling verder in kaart te brengen. Doelstellingen zijn (1) onderzoek naar BRIP1 afhankelijkheid in NB tumoren via een CRISPR drop-out screen, gevolgd door een structuur-functie experiment voor 6 gekende mutaties in zebravis; (2) onderzoek naar de rol van BRIP1 in transcriptionele en epigenetische controle via BRIP1 overexpressie en neerregulatie; via RNA immunoprecipitatie nagaan of BRIP1 lange niet coderende (lnc)RNAs kan binden; (3) verdere exploratie van de rol van BRIP1 in translatie en onderzoeken of BRIP1 eIF4A inhibitie kan omkeren en (4) studie van BRIP1 als mogelijk drugdoelwit via een nieuw zebravis BRIP1-dTAG model voor gecontroleerde BRIP1 eiwitdegradatie. In vitro karakteriseren van een nieuwe compound specifiek gericht tegen polymerase theta (POLQ), dat synthetisch letaal blijkt met BRIP1 verlies.