Project

Ontrafelen van de rol van PI3K in JAK2-gemedieerde Th17 immuniteit

Looptijd
01-01-2018 → 31-12-2018
Financiering
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO)
Mandaathouder
Onderzoeksdisciplines
Niet beschikbaar
Trefwoorden
Th17 immuniteit
 
Projectomschrijving

Door aangeboren afwijkingen van Th17-immuniteit worden patiënten vatbaar voor chronische en invasieve schimmelinfecties. De
IL-6 / JAK2 / STAT3-as wordt herkend als een vitale Th17-inducerende signaalcascade en STAT3-mutaties
komen frequent voor bij deze patiënten. We identificeerden een nieuwe JAK2-mutatie in een familie met terugkerende schimmel
infecties en een bewezen Th17-defect. Functionele analyse onthulde normale JAK2-STAT-signalering. Op basis
op structurele modellering, veronderstellen we dat de mutant eiwit-eiwit interacties (PPI) zou belemmeren
met niet-STAT bindende partners. Inderdaad, een proteoom-breed MAPPIT-scherm onthulde een verlies van 65 PPI
met de mutant. Hier zullen we focussen op PIK3R1 en PIK3R3 omdat PI3K stroomafwaarts van wordt geactiveerd
verschillende JAK2-gebruikende cytokinen en de PI3K / AKT / mTOR-route bevorderen Th17-inductie.
Bestuderen hoe JAK2 / PI3K-interacties betrokken zijn bij Th17-immuniteit en hoe dit wordt aangetast door de
mutant JAK2, stellen we voor om 1) JAK2-PI3K-interacties en het effect van de mutatie in HEK te bestuderen
cellen en 2) JAK2-PI3K-signalering in Th17-functie in gezonde controle- en patiëntcellen en door CRISPRCas9
knock-in van JAK2 F794S in gezonde controlecellen.
Opheldering van het mechanisme waarmee JAK2 / PI3K-interacties Th17-immuniteit bevorderen, zal verdwijnen
meer licht op de complexe interacties van het JAK-STAT-signaleringsnetwerk en op niet-canonieke
JAK2 signalering specifiek naar PI3K / mTOR. Belangrijk is dat dit een reden kan zijn voor
ontwikkeling van nieuwe behandelingsopties voor aangeboren afwijkingen van Th17-immuniteit