Nucleïnezuren zijn krachtige activatoren van een immuunrespons. Z-nucleïnezuren zijn slecht gedefinieerde en thermodynamisch onstabiele conformers van dubbelstrengs RNA/DNA-helices. Recentelijk hebben anderen en onze groep aangetoond dat Z-nucleïnezuren worden herkend door de nucleïnezuursensor ZBP1, wat leidt tot een antivirale immuunrespons. Activering van ZBP1 kan ook anti-kancer immuniteit induceren, en het wordt duidelijk dat chronische betrokkenheid van ZBP1 door endogene Z-nucleïnezuren auto-inflammatoire pathologie veroorzaakt. Bovendien veroorzaken een opmerkelijk diverse set van cellulaire verstoringen, variërend van pathogenen en chemicaliën tot genetische mutaties, ZBP1-activatie. Ondanks de relevantie in deze belangrijke (patho)fysiologische gebeurtenissen ontbreekt kennis over de fundamentele principes die Z-nucleïnezuur-geïnduceerde ZBP1-signalering reguleren.
Ik stel hier voor dat ZBP1 deze breed verschillende verstoringen in cellulaire fysiologie waarneemt door de verhoogde intracellulaire concentraties van Z-nucleïnezuren te detecteren. Gebaseerd op een nieuw ontwikkeld ZBP1-activatiemodel en gebruikmakend van nanopore-sequencing, structurele biologie en chemische of genetische verstoringstechnieken, zullen we: (i) de moleculaire mechanismen karakteriseren die Z-nucleïnezuurniveaus reguleren, (ii) de biofysische determinanten van ZBP1-activatie bepalen, (iii) het ZBP1-downstream-signaalnetwerk in kaart brengen en (iv) onze nieuwe bevindingen functioneel valideren in cellulaire en in vivo modellen van ZBP1-activatie.
De resulterende gedetailleerde mechanistische kennis van ZBP1-functie van enkel molecuul tot organisme stelt ons in staat om toekomstige strategieën te ontwikkelen voor therapeutische ingrepen in ZBP1-gemedieerde immuunresponsen, hetzij negatief om auto-inflammatie op te lossen, of positief om antivirale of anticancer immuniteit te bevorderen.