Pediatrische niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de meest voorkomende chronische leverziekte bij kinderen, en kan leiden tot leverfibrose, cirrose en hepatocellulair carcinoom. Een farmacologische behandeling is echter niet beschikbaar, tenzij in klinische trials, die quasi uitsluitend in volwassenen uitgevoerd worden. De hypothese omtrent de ontwikkelingsorigine van ziekte en gezondheid stelt dat de omgeving, intra-uterien en tijdens de eerste levensjaren, een langetermijnsimpact heeft op het metabolisme en de kans op ziekte. Nochtans is de impact van maternele insulineresistentie (IR) op het risico voor NAFLD in de nakomelingen onduidelijk. In dit project wil ik klinische en translationele kennis verzamelen over de complexe verhoudingen tussen IR in moeders en nakomelingen, NAFLD en potentiële interventies. Eerst zal ik het levermetabolisme diepgaand karakteriseren in twee innovatieve en complementaire muismodellen, gekenmerkt door maternele IR. Deze modellen, waarin al veelbelovende preliminaire data verzameld zijn, vormen de basis voor de exploratie van therapeutische mogelijkheden in moeders en nakomelingen. Specifiek zal ik het effect van enkele van de voornaamste kandidaatmedicijnen voor NAFLD, gericht op metabole dysfunctie, onderzoeken. Ten slotte zal ik deze associaties bestuderen in unieke cohortes van kinderen en adolescenten met obesitas. 350 patiënten, met een hoge prevalentie van NAFLD en leverfibrose, werden reeds gerekruteerd.