Chemoresistentie van niet-kleincellige longcarcinoom (NSCLC) cellen ligt ten grondslag aan de slechte prognose van patiënten met gevorderde ziekte. Daarom lijkt het aannemelijk om de standaardzorgchemotherapie voor NSCLC (meestal een combinatie van op platina gebaseerde verbindingen en taxanen) te combineren met strategieën die de inductie van chemoresistentie blokkeren.
Recent bewijsmateriaal illustreerde dat met tumor geassocieerde macrofagen bijdragen aan verminderde therapieresponsiviteit en terugkeer van tumoren na bestraling, anti-angiogene of vasculaire verstorende therapieën en chemotherapie in preklinische tumormodellen. Bijgevolg worden TAM of TAM-afgeleide moleculen beschouwd als nieuwe en veelbelovende therapeutische doelen. Onze eigen gegevens in preklinische NSCLC-modellen tonen aan dat IL-1beta op unieke wijze wordt geproduceerd door TAM in de micro-omgeving van de tumor. Bovendien verminderen onbetrouwbaarheden in de moleculaire machinerie die verantwoordelijk is voor IL-1beta-productie, d.w.z. NLRP3- en NLRC4-inflammasomen en caspase-1, tumorgroei die de tumorbevorderende rol van deze moleculen illustreert. Belangrijk is dat hoge niveaus van IL-1beta ook sterk gecorreleerd zijn met een slechtere uitkomst bij gevorderde NSCLC-patiënten.
Op basis van deze waarnemingen stellen we in deze studie een combinatie van standaard-of-care chemotherapie voor met de neutralisatie van inflammasoomactiviteit of de blokkade van IL-1beta-functie. Om dit doel te bereiken, zullen we kleinmoleculige remmers van NLRP3 (MCC950) en caspase-1 (pralnacasan en belnacasan) en recombinante IL-1-receptorantagonis (Anakinra) in combinatie met de chemotherapeutische verbindingen carboplatine of paclitaxel in twee onafhankelijke muizen gebruiken. modellen van NSCLC (transplanteerbare LLC-OVA en transgene KP-muizen). Als een eerste doelstelling zullen we de meest effectieve dosering van IL-1-beta-remmende verbindingen bepalen en hun effect op meerdere tumorkarakteristieken beoordelen. Ten tweede zullen we inflammatoominhibitie of IL-1b-blokkade combineren met chemotherapie, waarbij de optimale volgorde van toediening (gelijktijdig: eerste remming van IL-1 beta gevolgd door chemotherapie, eerste chemotherapie gevolgd door onderhoudstherapie van IL-1bèreminatie).
Het uiteindelijke resultaat van deze studie moet een geoptimaliseerd protocol zijn voor het combineren van chemotherapie met inflammasoom-remming of IL-1beta-blokkade voor de behandeling van NSCLC in preklinische modellen, geschikt voor klinische vertaling.