De Receptor-Interacting Protein Kinase-familie (RIPK) is een groep serine/threonine kinasen die voornamelijk betrokken zijn bij cellulaire stressreacties. De leden van die familie delen een homoloog N-terminaal kinasedomein, maar verschillen aanzienlijk in hun C-terminus, waardoor hun implicatie in verschillende moleculaire routes mogelijk is. RIPK4 kan MAPK- en NF-kB-signaleringsroutes activeren en het is ook aangetoond dat RIPK4 een essentiële rol speelt tijdens de embryonale ontwikkeling van de epidermis. Inactiverende mutaties in RIPK4 zijn geïdentificeerd bij het Bartsocas-Papas-syndroom, een aangeboren aandoening die wordt gekenmerkt door huiddefecten, pterygium en gespleten gehemelte. RIPK4 wordt ook vaak gemuteerd in plaveiselcelcarcinomen van de huid (cSCC) met UV-signatuur. Recente onderzoeken van ons laboratorium zijn gericht op het ontcijferen van de rol van RIPK4 in de epidermale homeostase. Tamoxifen-induceerbare keratinocyt-specifiek RIPK4 knock-out muizen (RIPK4iEKO), ontwikkeld door Tanghe et al. (in voorbereiding), vertoont een hyperproliferatieve epidermis met pro-inflammatoire infiltratie van CD8+ T-cellen en de ontwikkeling van keratoacanthoma-achtige tumoren, wat wijst op een tumoronderdrukkende rol van RIPK4 in de epidermis.

Ons huidige onderzoek zal zich richten op de volgende aspecten van de RIPK4-biologie:

1) Ontcijferen van de moleculaire signaaltransductieweg waarbij RIPK4 betrokken is. Momenteel zijn er nog veel open vragen, zoals hoe RIPK4-activiteit wordt gereguleerd door autofosforylering, wat de stroomafwaartse signalisatiemoleculen zijn van de RIPK4-signaleringsas, wat de stroomopwaartse regulatoren zijn van RIPK4-activering. Onze voorlopige gegevens wijzen op een rol van PKC's en IKK in de signaalcascade. Dit zal verder onderzocht worden.

2) Wat is de betrokkenheid van de IL23-IL17A-ontstekingsreactie bij het RIPK4-deficiënte epidermisfenotype van volwassen muizen (ontsteking en tumorontwikkeling)? Beide cytokines worden meer geëxpresseerd in RIPK4-deficiënte epidermis en het is bekend dat ze ontstekingen en tumorontwikkeling kunnen stimuleren.

3) Wat is het effect van kanker-gerelateerde RIPK4-mutaties die optreden bij plaveiselcelkanker (SCC)? RIPK4 is vaak gemuteerd in menselijke SCC, maar het effect van deze mutaties is niet duidelijk. Dit zal worden onderzocht met behulp van in eigen huis ontwikkelde cellulaire systemen.