In de EU nemen 15 miljoen mensen/jr systemische glucocorticoïden (GCs). GCs binden aan de glucocorticoïdreceptor (GR) en zijn fantastische ontstekingsremmers, o.a. tegen reumatoïde artritis (RA), echter ten koste van ernstige bijwerkingen zoals insulineresistentie en dyslipidemie. Als vernieuwende behandeloptie wil ik benutten dat peroxisoom-proliferator geactiveerde nucleaire receptor a (PPARa) agonisten symptomen vergelijkbaar aan GC-bijwerkingen kunnen tegengaan. Dit opent namelijk een revolutionair perspectief naar reumamedicijnen met minder bijwerkingen. Ik wil een nieuw medicijndoelwit creëren door fysieke heterodimerisatie tussen GR en PPARa te induceren met bivalente liganden (BLs) die op beide receptoren aangrijpen. Mijn gastlab ontdekte al dat 1) GR- en PPARa-agonisten samen zowel ontstekingsreacties als nadelige metabole bijwerkingen afremmen en 2) een experimenteel BL het therapeutisch nut nóg verder verbetert in vivo. Ik zal een nieuw BL moleculair karakteriseren en diens ontstekingsremmende en metabole profiel in kaart brengen met rapporteergenassays en transcript/eiwit/secretoomanalyses in vitro. Om heterodimeervorming nauwkeurig te meten, zal ik nieuwe moleculaire instrumenten ontwikkelen. Het metabool en immuunmodulerend profiel van de BL zal verder in mannelijke en vrouwelijke muizen onder basale en RA condities worden geëvalueerd. Ik zal dus de innovatieve aanpak van GR-PPARa BLs gebruiken om mogelijk reumamedicijnen met minder bijwerkingen te ontwikkelen.