PROTAC's (proteolyse chimeren) zijn bivalente moleculen die bestaan uit een ligand dat bindt aan een doeleiwit, gekoppeld via een spacer aan een ander ligand dat bindt aan een ubiquitine E3-ligase. In tegenstelling tot de traditionele bezetting-gebaseerde eiwit inhibitie, zouden PROTAC's het ubiquitine-proteasoomsysteem kunnen herprogrammeren om eiwitafbraak uit te voeren. Recent onderzoek toonde aan dat PROTAC-gemedieerde eiwitafbraak superieure therapeutische efficiëntie vertoont, zoals lagere dosering, verlengd biologisch effect en hogere specificiteit in vergelijking met de traditionele eiwit inhibitoren. Limitaties zoals lage bindingsaffiniteit en ‘Hook’-effect zijn echter belangrijke knelpunten voor de verdere ontwikkeling van PROTAC's. In deze FWO aanvraag hebben stellen we een nieuw concept voor dat we ‘m/mPROTAC’ (macromoleculaire multivalente proteolyse chimeren) noemen. m/mPROTACs zijn samengesteld uit meerdere liganden van doeleiwit en E3-ligase. Hierdoor zullen ze sterk verhoogde affiniteit voor het doeleiwit en E3-ligase vertonen, en daarom de ternair complex vorming en afbraak van het doeleiwit faciliteren. Daarnaast hebben m/mPROTACs vanwege hun multivalente aard het potentieel om het ‘Hook’-effect te omzeilen. We verwachten dat onze m/mPROTACs-technologie een nieuwe doorbraak kan betekenen in de ontwikkeling van PROTACs.